La nouvelle thérapie à base d'orexine de Takeda montre des résultats prometteurs pour rétablir l'état de veille normal chez les patients atteints de narcolepsie
Le médicament oral expérimental de Takeda Pharmaceutical pour la narcolepsie de type 1 a démontré une efficacité remarquable lors des essais cliniques, offrant potentiellement la première thérapie qui s'attaque à la cause sous-jacente du trouble plutôt que de simplement traiter ses symptômes.
Le médicament, oveporexton, a rétabli un état de veille quasi normal chez les participants à l'essai, selon les résultats publiés dans le New England Journal of Medicine. Ce médicament représente une avancée significative dans le traitement de cette maladie neurologique chronique qui touche environ 1 personne sur 2 000 aux États-Unis.
Cibler la cause profonde en restaurant l'orexine
La narcolepsie de type 1 survient lorsque le cerveau perd les neurones qui produisent l'orexine, un neuropeptide essentiel à la régulation des cycles veille-sommeil. Cette perte entraîne une somnolence diurne excessive, une faiblesse musculaire soudaine (cataplexie), des hallucinations, un sommeil nocturne perturbé et une paralysie du sommeil.
"La narcolepsie de type 1 est une maladie de 24 heures, ce qui rend très difficile le fait de fonctionner et de mener une vie saine et productive", a déclaré le Dr Yves Dauvilliers, investigateur principal et directeur du Centre des troubles de l'éveil et du sommeil à l'hôpital Gui de Chauliac de Montpellier, en France.
Contrairement aux thérapies existantes qui nécessitent plusieurs médicaments pour gérer différents symptômes, l'oveporexton cible le récepteur de l'orexine 2 pour restaurer la voie de signalisation qui est perturbée chez les patients atteints de narcolepsie de type 1.
Des résultats d'essais prometteurs remettent en question les approches de traitement classiques
Dans l'essai de phase 2b, 112 adultes atteints de narcolepsie de type 1 ont reçu différentes doses d'oveporexton ou un placebo sur une période de huit semaines. Les résultats ont montré des améliorations significatives sur plusieurs mesures :
Les patients ont démontré des augmentations substantielles de leur capacité à rester éveillés, mesurées par le Test de Maintien de l'Éveil. Il est à noter que leurs scores se sont rapprochés des niveaux observés chez les personnes en bonne santé sans narcolepsie.
Le médicament a également réduit significativement la somnolence diurne excessive, mesurée par l'Échelle de somnolence d'Epworth, et a diminué les événements de cataplexie hebdomadaires pour toutes les doses testées par rapport au placebo.
Ces améliorations ont persisté tout au long de la période d'essai de huit semaines, suggérant un effet durable qui pourrait potentiellement transformer le quotidien des patients qui luttent actuellement avec des activités de base.
Au-delà du maintien de l'éveil : un soulagement complet des symptômes
Alors que les traitements actuels de la narcolepsie se concentrent généralement sur des symptômes spécifiques, les données de l'essai ont révélé que l'oveporexton apportait un soulagement plus large sur l'ensemble du spectre des symptômes.
Les évaluations exploratoires utilisant l'Échelle de Sévérité de la Narcolepsie pour les Essais Cliniques ont montré des améliorations marquées dans plusieurs domaines, notamment la somnolence diurne excessive, la cataplexie, les hallucinations et la paralysie du sommeil.
Les mesures de la qualité de vie se sont également améliorées de manière significative, suggérant que l'impact du médicament s'étend au-delà des symptômes spécifiques pour affecter le bien-être général.
"Ce qui est frappant dans ces résultats, c'est la manière dont ils traitent le spectre complet des symptômes de la narcolepsie", a noté un spécialiste de la médecine du sommeil qui n'était pas impliqué dans l'étude. "Les thérapies actuelles exigent souvent que les patients prennent plusieurs médicaments tout au long du jour et de la nuit, chacun ciblant différents symptômes."
Le profil de sécurité est encourageant
Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés étaient l'insomnie et une augmentation du besoin urgent et fréquent d'uriner. La plupart des événements indésirables étaient d'intensité légère à modérée et apparaissaient souvent dans les premiers jours du traitement avant de disparaître.
Il est à noter que les chercheurs n'ont pas observé d'hépatotoxicité ni de troubles de la vision, qui ont suscité des inquiétudes avec certains autres médicaments expérimentaux de cette classe.
"Les données de sécurité sont pour l'instant encourageantes, bien qu'un suivi à plus long terme sera essentiel pour comprendre le profil de tolérance complet", a commenté un neurologue spécialisé dans les troubles du sommeil.
La majorité des participants à l'essai ont choisi de poursuivre le traitement dans l'étude d'extension à long terme, beaucoup atteignant un an ou plus de traitement, ce qui suggère une tolérance acceptable.
Impact sur le marché et perspectives futures
Le marché mondial des thérapies contre la narcolepsie, évalué à environ 4 à 4,6 milliards de dollars américains en 2024, devrait croître de 8 à 12 % par an pour atteindre 6 à 10 milliards de dollars américains au début des années 2030. Dans ce marché en expansion, le mécanisme novateur de l'oveporexton lui confère un fort potentiel.
Takeda prévoit les données des essais de phase 3 de l'oveporexton en 2025. En cas de succès, le médicament pourrait potentiellement arriver sur le marché d'ici 2026 aux États-Unis et en 2027 en Europe et au Japon.
La fixation des prix sera probablement un facteur essentiel pour son adoption. Les thérapies de marque actuelles contre la narcolepsie affichent des prix catalogue annuels dépassant les 150 000 dollars américains aux États-Unis. La stratégie de prix de l'oveporexton devra équilibrer un positionnement haut de gamme avec les réalités des négociations avec les payeurs et les pressions concurrentielles.
Le médicament a reçu la désignation de "Thérapie Révolutionnaire" (Breakthrough Therapy) de la Food and Drug Administration (FDA) américaine, ce qui pourrait accélérer sa mise sur le marché. Il a également reçu une désignation similaire de la National Medical Products Administration en Chine.
Paysage concurrentiel et différenciation
L'oveporexton n'est pas le seul dans la course au développement d'agonistes des récepteurs de l'orexine. Parmi les concurrents figurent ORX750 de Centessa Pharmaceuticals, actuellement en essai de phase 2a avec des données attendues en 2025, et une formulation intraveineuse appelée danavorexton.
Cependant, le médicament de Takeda détient actuellement une avance de 12 à 18 mois sur son concurrent le plus proche et serait probablement le premier sur le marché dans cette nouvelle classe de médicaments.
Le traitement standard actuel de la narcolepsie de type 1 comprend des stimulants comme le modafinil pour la somnolence diurne excessive, l'oxybate de sodium (commercialisé sous les noms de Xyrem et Xywav) pour la cataplexie et la consolidation du sommeil, le pitolisant en tant qu'antagoniste des récepteurs H3 de l'histamine, et le solriamfetol en tant qu'inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline.
"L'approche actuelle exige que les patients gèrent un régime médicamenteux complexe, avec certains médicaments pris pendant la journée et d'autres la nuit", a expliqué un représentant des patients. "La perspective d'un seul médicament qui s'attaque à la cause sous-jacente pourrait simplifier considérablement le traitement."
Défis à venir
Malgré les résultats prometteurs, plusieurs défis subsistent avant que l'oveporexton puisse transformer la prise en charge de la narcolepsie.
Les essais de phase 3 doivent confirmer les résultats de phase 2b, en particulier concernant la sécurité et l'efficacité à long terme. La gestion de l'insomnie et des symptômes urinaires nécessitera une attention particulière pour garantir l'adhésion des patients.
Le diagnostic différentiel reste un autre obstacle. Des études suggèrent que la narcolepsie est considérablement sous-diagnostiquée, les patients attendant souvent entre 6 et 8 ans avant de recevoir un diagnostic approprié. L'élargissement de l'accès aux centres du sommeil spécialisés et la sensibilisation des médecins généralistes seront essentiels pour identifier les candidats appropriés au traitement.
Pour Takeda, les enjeux sont importants. L'entreprise se négocie à environ 12 fois les bénéfices prévisionnels, soit un rabais de 25 % par rapport à la moyenne mondiale des grandes capitalisations pharmaceutiques. Le succès de l'oveporexton pourrait entraîner une expansion du multiple tout en ajoutant environ 2,1 milliards de dollars américains de ventes maximales d'ici 2032.
Alors que l'industrie pharmaceutique fait face à une pression croissante due aux expirations de brevets et aux réformes des prix, les thérapies innovantes comme l'oveporexton qui répondent à des besoins médicaux non satisfaits représentent des opportunités de croissance cruciales.
"Pour les personnes vivant avec la narcolepsie de type 1, aller travailler ou aller à l'école et gérer les activités quotidiennes comme conduire, faire de l'exercice ou socialiser avec la famille et les amis peuvent devenir des défis intimidants", a déclaré le Dr Sarah Sheikh, responsable de l'unité thérapeutique en neuroscience chez Takeda. "Nos résultats de phase 2b suggèrent que la restauration de la signalisation de l'orexine a le potentiel d'aider les personnes atteintes de narcolepsie de type 1 à atteindre des niveaux d'éveil proches de la normale, tels qu'observés chez les personnes en bonne santé, tout en ayant un impact positif sur le spectre plus large de la maladie."
L'année à venir sera déterminante pour savoir si l'oveporexton pourra tenir sa promesse de transformer le traitement de la narcolepsie, passant d'une gestion symptomatique à une thérapie ciblée s'attaquant à la physiopathologie sous-jacente de la maladie.