Un espoir pour le foie : L'essai ESSENCE du sémaglutide redéfinit l'avenir du traitement de la MASH
Un essai marquant, une épidémie silencieuse et un médicament qui pourrait tout changer
Dans un domaine longtemps marqué par des déceptions thérapeutiques et une complexité diagnostique, les résultats de l'essai ESSENCE de phase 3, publiés hier dans The New England Journal of Medicine, pourraient avoir percé le code de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) — une maladie hépatique progressive qui touche environ 16 millions d'Américains. L'agent en question : le sémaglutide 2,4 mg, un analogue du GLP-1 à prise hebdomadaire déjà connu pour son impact transformateur sur l'obésité et le risque cardiovasculaire.
Maintenant que le sémaglutide entre dans la lumière impitoyable de l'hépatologie, les implications — pour les patients, les payeurs, les concurrents biotechnologiques et les marchés — sont vastes, complexes et encore en cours de développement.
Une nouvelle norme clinique pour la MASH ?
Ce que l'essai ESSENCE a révélé après 72 semaines
La partie 1 de l'essai ESSENCE a évalué le sémaglutide 2,4 mg chez 800 patients atteints de MASH confirmée par biopsie et de fibrose de stade 2 ou 3 sur une période de 72 semaines. Les principaux résultats sont frappants tant par leur ampleur que par leur clarté :
- La résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose a été obtenue chez 62,9 % des patients traités par sémaglutide, contre 34,3 % avec le placebo — une différence de 28,7 points de pourcentage.
- Une amélioration de la fibrose sans aggravation de la stéatohépatite a été observée chez 36,8 % contre 22,4 %, respectivement (Δ14,4 %, P<0,001).
- Un critère d'évaluation combiné, le Saint Graal pour les essais sur la MASH, a été atteint par 32,7 % sous sémaglutide contre 16,1 % sous placebo (Δ16,5 %, P<0,001).
Pour un domaine où les thérapies antérieures dépassaient à peine les deltas à deux chiffres, ces résultats ne sont pas seulement cliniquement pertinents, ils sont commercialement sismiques.
« Les effets histologiques ici éclipsent ceux du resmétirom et de la plupart des autres prétendants en phase avancée », a déclaré un analyste des maladies du foie qui suit les produits pharmaceutiques métaboliques et spécialisés. « Le sémaglutide est désormais la référence. »
Au-delà de la biopsie : La promotion de la surveillance non invasive
L'un des obstacles les plus insurmontables à un diagnostic et à un traitement larges de la MASH est sa dépendance à la biopsie hépatique — une procédure coûteuse, invasive et sous-utilisée. L'essai ESSENCE a tenté de combler cette lacune.
Les analyses secondaires ont montré des améliorations apparentes des tests non invasifs, notamment l'élastographie transitoire contrôlée par vibration (FibroScan), le test Enhanced Liver Fibrosis™ et le biomarqueur PRO-C3. Bien que non contrôlés pour la multiplicité, ces résultats suggèrent un avenir dans lequel le diagnostic et le suivi du traitement de la MASH pourraient échapper au goulot d'étranglement de la biopsie.
Les experts estiment qu'un cadre réglementaire qui permettrait aux tests non invasifs (TNI) de servir de diagnostics compagnons pourrait être le levier qui permettra d'augmenter l'accès et la viabilité commerciale. « Si le sémaglutide est approuvé et que la FDA commence à accepter les TNI pour la sélection des patients ou la réponse, nous entrons dans une nouvelle ère », a déclaré un autre spécialiste qui suit les modèles de couverture des payeurs.
Le double attrait du sémaglutide : Bénéfices métaboliques et hépatiques
Contrairement aux molécules conçues uniquement pour la pathologie hépatique, le sémaglutide exerce des effets systémiques qui s'alignent bien sur la physiopathologie de la MASH — obésité, résistance à l'insuline et inflammation.
Ces bénéfices pléiotropes constituent un avantage stratégique, d'autant plus que la MASH existe rarement de manière isolée. De nombreux patients répondent également aux critères du diabète de type 2, de l'obésité, ou des deux. Le large champ d'application du sémaglutide et sa familiarité auprès des prescripteurs pourraient raccourcir la courbe d'adoption et rationaliser la prise de décision des médecins.
Un stratège en investissement l'a résumé succinctement : « Le sémaglutide pourrait faire pour la MASH ce qu'Ozempic a fait pour le diabète : transformer une prescription de niche en une thérapie de plateforme. »
Sécurité et tolérabilité : Gérables, mais pas anodines
Le profil de sécurité était conforme aux études antérieures sur le sémaglutide. Aucun nouveau signal n'a émergé, bien que les événements gastro-intestinaux aient été courants :
- Nausées : 36,3 % (contre 13,2 % sous placebo)
- Diarrhée : 26,9 % (contre 12,2 %)
- Constipation : 22,3 % (contre 8,4 %)
- Vomissements : 18,6 % (contre 5,6 %)
L'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables a été relativement faible, à 2,6 % pour le sémaglutide, en dessous des 3,3 % du groupe placebo. Néanmoins, les experts mettent en garde contre le fait que la tolérabilité peut différer en dehors des essais cliniques.
« L'observance en situation réelle est toujours plus faible, et ces problèmes gastro-intestinaux — bien qu'attendus — peuvent éroder l'observance à long terme », a noté un hépatologue qui traite régulièrement des patients atteints de MASH. « L'éducation des patients et les programmes de soutien seront essentiels. »
Perspectives réglementaires : Examen prioritaire et approbation potentielle au quatrième trimestre
La FDA a accordé un examen prioritaire à la demande supplémentaire de nouveau médicament de Novo Nordisk pour Wegovy® dans la MASH non cirrhotique. Cela accélère le calendrier à six mois, ouvrant la voie à une approbation potentielle aux États-Unis d'ici la fin du quatrième trimestre 2025.
L'examen prioritaire reflète non seulement une efficacité prometteuse, mais aussi un besoin non satisfait criant. Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé par la FDA pour la MASH, bien qu'elle soit l'une des principales causes de transplantation hépatique aux États-Unis.
Toutefois, l'approbation n'est pas garantie. Le sémaglutide n'est actuellement pas approuvé pour la MASH, et son avertissement encadré concernant les tumeurs potentielles des cellules C de la thyroïde pourrait compliquer l'étiquetage, en particulier compte tenu de l'horizon de traitement long nécessaire pour les patients atteints de MASH.
Calcul commercial : Quelle pourrait être l'ampleur de ce marché ?
Le marché mondial de la MASH/NASH devrait dépasser les 6 milliards de dollars d'ici la fin de 2025, avec un TCAC (taux de croissance annuel composé) supérieur à 35 %. Si le sémaglutide capte ne serait-ce qu'une part de 30 à 50 %, les ventes maximales pourraient atteindre 2 à 3 milliards de dollars par an d'ici 2030, estiment les analystes.
La stratégie de prix de Novo Nordisk sera cruciale. Avec un prix de catalogue de Wegovy de 1 350 $ par approvisionnement de 28 jours — soit plus de 16 200 $ par an — une résistance des payeurs est attendue, à moins que des modèles de rentabilité solides ne soient fournis.
« Il y a un plafond à la portée du sémaglutide sans contrats basés sur la valeur », a commenté un consultant en accès au marché. « Les régimes d'assurance maladie exigeront des accords basés sur les résultats, en particulier s'ils sont invités à financer une thérapie de plusieurs décennies. »
Un champ de bataille encombré, mais peu d'égaux
Les données de l'essai ESSENCE du sémaglutide ont largement dépassé celles des concurrents en matière de critères histologiques :
- Resmétirom : résolution de 25,9 à 29,9 %
- Acide obéticholique : Soumis à un refus d'approbation (CRL) de la FDA en 2023 en raison de problèmes de sécurité
- Lanifibranor, efruxifermine, saroglitazar : Ont montré des bénéfices modestes, souvent inférieurs à un delta de 20 % pour les critères d'évaluation de la fibrose ou de la NASH
De plus, l'intégration du sémaglutide dans l'infrastructure existante pour l'obésité et le diabète offre un avantage d'exécution dont les concurrents ne disposent pas.
« Si vous lancez un médicament contre la MASH à partir de zéro, vous devez construire tout le moteur — réseaux de fournisseurs, diagnostics, éducation », a déclaré un directeur de la stratégie commerciale. « Novo a déjà cette machine en marche. »
Obstacles à venir : Des goulots d'étranglement de la biopsie à l'aversion pour les injections
Malgré l'optimisme, des défis subsistent quant à l'adoption :
Contrôle d'accès au diagnostic
- La biopsie hépatique, qui reste la référence en matière de diagnostic de la MASH, limite le dépistage à grande échelle.
- Bien que les TNI soient prometteurs, les voies réglementaires pour la prise de décision clinique restent incertaines.
Administration et observance
- Les injections sous-cutanées hebdomadaires peuvent dissuader certains patients, en particulier lorsque des agents oraux progressent.
- Les GLP-1 concurrents comme l'orforglipron et le retatrutide d'Eli Lilly, tous deux administrés par voie orale, se profilent comme de puissants rivaux.
Étiquetage de sécurité
- L'avertissement encadré concernant les tumeurs des cellules C de la thyroïde pourrait susciter la prudence, en particulier chez les prestataires de soins primaires qui ne connaissent pas les GLP-1 dans le traitement des maladies du foie.
Feuille de route stratégique : Ce que Novo Nordisk doit faire ensuite
- Finaliser la partie 2 d'ESSENCE, qui se déroule sur 240 semaines, en mesurant les résultats concrets tels que la cirrhose, le décès lié au foie et le besoin de transplantation.
- Mobiliser les payeurs dès le début afin de façonner les discours sur le rapport coût-efficacité et de prévenir les obstacles à l'accès.
- Tirer parti des données du monde réel provenant des registres de l'obésité pour démontrer la transférabilité aux résultats hépatiques.
- Faire progresser les partenariats de diagnostic — éventuellement par le biais d'acquisitions — afin de normaliser les TNI dans les flux de travail cliniques.
- Militer pour l'inclusion dans les directives d'hépatologie, en particulier celles de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) et de l'EASL (European Association for the Study of the Liver), afin de garantir la confiance des prescripteurs.
Implications pour le marché : Pour les investisseurs et les concurrents
L'action de Novo Nordisk pourrait réagir positivement lors de l'approbation, mais les pressions sur la valorisation persistent. Se négociant à un ratio C/B (cours/bénéfice) prévisionnel d'environ 14x — bien en deçà des 35x de Lilly — le marché semble prudent en raison de la concurrence croissante des GLP-1 et de l'examen minutieux des prix.
Pendant ce temps, les petites entreprises biotechnologiques de l'espace MASH pourraient voir leur environnement de collecte de fonds compliqué par la domination du sémaglutide. Plusieurs d'entre elles pourraient se tourner vers des essais combinés ou des populations de fibrose de niche afin de rester compétitives.
Une révolution du foie en marche ?
Les résultats de l'essai ESSENCE marquent la première fois qu'un médicament métaboliquement actif largement disponible apporte des bénéfices histologiques de grande ampleur dans la MASH, avec un profil de sécurité et de tolérabilité déjà prouvé auprès de millions de personnes.
S'il est approuvé, le sémaglutide pourrait fondamentalement modifier le paysage du traitement de la MASH — non pas en offrant une guérison, mais en rendant enfin possible une intervention durable et à grande échelle.
« Le sémaglutide a tenu ses promesses », a déclaré un observateur du secteur. « Maintenant, la seule question est de savoir si le système — les payeurs, les organismes de réglementation, les prestataires — est prêt à suivre le mouvement. »