Sur le terrain difficile des maladies rares, le REC-4881 offre une première lueur de contrôle
Les premières données d'essai de Recursion révèlent une efficacité prometteuse dans la Polypose Adénomateuse Familiale — mais des défis majeurs se profilent pour transformer un produit de niche en un succès commercial d'envergure
SAN DIEGO — Sous les voûtes de la conférence Digestive Disease Week 2025, Recursion Pharmaceuticals a présenté des données qui pourraient changer le cours d'un syndrome de cancer héréditaire dévastateur. Le REC-4881, un inhibiteur expérimental de MEK1/2 développé grâce à la plateforme basée sur l'IA de Recursion (nommée Recursion OS), a montré une réduction médiane de 43 % du nombre de polypes gastro-intestinaux après seulement 13 semaines de traitement chez des patients atteints de Polypose Adénomateuse Familiale (PAF) — une maladie génétique rare qui, si elle n'est pas traitée, entraîne un risque quasi certain de cancer colorectal.
Pour une maladie pour laquelle il n'existe pas de traitements médicamenteux approuvés par les autorités comme la FDA, et où la chirurgie est la seule option viable, le signal observé avec le REC-4881 représente plus qu'un simple résultat d'étude – il suggère les premiers pas vers un contrôle thérapeutique dans une maladie longtemps considérée comme inévitable.
Un essai à enjeux élevés dans un domaine orphelin
La PAF touche environ 50 000 personnes aux États-Unis et dans les 5 principaux pays européens (EU5). Causée par des mutations génétiques héréditaires du gène APC, les patients développent souvent des centaines voire des milliers de polypes tout le long du tube digestif. Malgré les progrès en endoscopie et en chirurgie préventive, la plupart sont confrontés à la perspective de multiples opérations, d'une qualité de vie réduite, et d'une surveillance constante à vie.
L'essai TUPELO de Recursion — une étude de Phase 1b/2 — vise à changer cette approche. Dans sa cohorte ouverte de Phase 2, incluant des patients ayant déjà subi une colectomie (ablation du côlon), âgés de 55 ans et plus, cinq des six participants recevant 4 mg de REC-4881 par jour ont montré des réductions du nombre de polypes allant de 31 % à un remarquable 82 %. Au point d'évaluation (à 13 semaines), trois avaient également amélioré leur score de Spigelman — une mesure de la gravité de la maladie dans le haut du tube digestif — mettant en évidence le potentiel du produit au-delà du côlon.
« C'est la première fois que l'on voit un inhibiteur MEK donner un signal aussi rapide et important dans la FAP », a noté un analyste présent à la conférence. « La raison biologique est solide – la perte du gène APC sur-active la voie MAPK, et MEK1/2 est au milieu de cette cascade. Mais traduire cela en un vrai effet clinique en trois mois ? C'est significatif. »
Une victoire précoce – mais basée sur peu de données
Cependant, des réserves subsistent. La taille de l'échantillon reste modeste – seulement six patients dans la cohorte d'efficacité à ce stade. Un patient atypique a montré une augmentation de 595 % du nombre de polypes, suggérant une possible diversité de la maladie ou de la réponse au médicament. De plus, bien que la réduction médiane de 43 % soit supérieure aux autres traitements, elle n'a pas encore été testée contre placebo ou sur de plus longues périodes.
Comparaison avec des données historiques :
| Traitement | Réduction médiane des polypes | Durée |
|---|---|---|
| REC-4881 (4 mg 1x/jour) | 43% | 13 semaines |
| Célécoxib (400 mg 2x/jour) | 30,7% | 6 mois |
| Sulindac + Erlotinib | 37,9% | 6 mois |
| eRapa (inhibiteur mTOR) | 17% | 12 mois |
Ces résultats placent le REC-4881 en tête pour la réduction précoce des polypes, et peut-être plus important, le fait sur une durée de traitement plus courte. Les implications pour l'observance des patients et la conception des essais cliniques pourraient être importantes.
La sécurité sous surveillance
Alors que l'efficacité a retenu l'attention, son profil de sécurité déterminera s'il devient un traitement de référence dans la FAP. Sur les 19 patients évalués dans les Phases 1b et 2, 79 % ont présenté des effets indésirables liés au traitement, la plupart de Grade 1 ou 2 (légers à modérés). Cependant, 16 % des patients ont développé des effets secondaires de Grade 3 (sévères) — notamment une éruption cutanée de type acné, une augmentation de la protéine C réactive, et une diminution de la fonction cardiaque.
Aucun événement de Grade 4 (mettant en jeu le pronostic vital) n'a été rapporté jusqu'à présent, et les modifications de dose ont été rares. Néanmoins, les experts surveillent attentivement.
« Les inhibiteurs MEK ont un risque de classe », a déclaré un chercheur clinicien ayant participé à des études antérieures sur des thérapies ciblant MEK. « La surveillance cardiovasculaire est essentielle, surtout chez les patients plus âgés. La décision de limiter l'inclusion en Phase 2 aux plus de 55 ans pourrait aider à équilibrer efficacité et tolérance, mais cela nécessite des données plus larges. »
À noter que des effets indésirables similaires ont été rapportés avec d'autres inhibiteurs MEK, comme le cobimétinib, où l'éruption cutanée et la diarrhée limitent souvent la dose tolérée. Dans l'étude TUPELO, trois patients ont arrêté le traitement à cause d'effets indésirables liés au traitement, soulignant le besoin d'une surveillance attentive à long terme.
Un marché prêt mais limité par le nombre de patients
Malgré sa rareté, la FAP représente une opportunité de grande valeur en raison de son lourd fardeau clinique et des avantages liés à la désignation de maladie orpheline. Les estimations d'études de marché suggèrent que ce marché pourrait passer de 1,6 milliard de dollars en 2022 à 4,85 milliards de dollars d'ici 2030, tiré par les interventions préventives, les chirurgies et les nouvelles thérapies.
En supposant un taux d'adoption prudent (25 %) et un prix net de 150 000 dollars par an (un chiffre courant pour les médicaments orphelins en oncologie), un produit REC-4881 viable pourrait dépasser les 600 millions de dollars en chiffre d'affaires annuel maximal aux États-Unis et dans les 5 principaux pays européens (EU5).
Il est important de noter que la nature allostérique du REC-4881 pourrait le distinguer des inhibiteurs MEK qui sont en compétition avec l'ATP, lesquels ont eu historiquement des problèmes de tolérance. Son statut de petite molécule assure des coûts de production bas et une prise orale une fois par jour, améliorant ainsi les marges et l'observance des patients.
Au-delà de la clinique : Implications pour la plateforme et le portefeuille
Le REC-4881 est plus qu'une histoire de produit unique. C'est la première molécule issue de la plateforme de découverte de Recursion basée sur l'IA à avoir des données de Phase 2. Le partenariat de l'entreprise avec NVIDIA (pour créer de grands modèles biologiques), combiné à des collaborations antérieures avec Roche, suggère des ambitions bien au-delà de la FAP.
« Même si le REC-4881 n'aboutit pas, la plateforme de Recursion a maintenant prouvé qu'elle peut amener un candidat-médicament de l'imagerie cellulaire à un signal clinique », a fait remarquer un investisseur. « C'est une preuve majeure de la validité de leur modèle. »
De plus, le gène APC est muté dans d'autres types de tumeurs, notamment certains cancers colorectaux et gastriques. Si le REC-4881 peut supprimer la formation de polypes (en inhibant MEK dans la FAP), des essais ultérieurs (sur les adénomes sporadiques, ou la prévention du