Une première pour un cancer rare : Merck obtient l'approbation de la FDA pour WELIREG, mais l'accès au marché et les risques de sécurité restent importants.
Un nouveau chapitre pour un cancer négligé
L'agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) a approuvé WELIREG® de Merck pour les patients âgés de 12 ans et plus atteints de phéochromocytome et de paragangliome avancés. Ces tumeurs neuroendocrines ultra-rares, qui touchent environ 2 000 Américains par an, manquent depuis longtemps d'options de traitement systémique, laissant les patients et les médecins dépendants de la chirurgie ou de traitements hors indication avec des effets modestes.
L'approbation de la FDA, basée sur l'étude de phase 2 LITESPARK-015, confère à WELIREG la distinction d'être la première thérapie systémique orale spécifiquement approuvée pour les PPGL avancés. Mais si cette autorisation comble un vide thérapeutique de longue date, son adoption dans la pratique est confrontée à une série de défis diagnostiques, financiers et de sécurité qui vont bien au-delà du scénario de lancement oncologique typique.
Les résultats cliniques offrent des gains durables, bien que modestes
Dans l'essai pivot, WELIREG a démontré un taux de réponse objective de 26 % chez 72 patients, avec une durée médiane de réponse atteignant 20,4 mois – deux résultats significatifs dans une maladie où aucune option systémique orale n'existait auparavant. Notamment, environ un tiers des patients ont également constaté une réduction soutenue de 50 % ou plus de l'utilisation de médicaments hypotenseurs sur six mois, un gain clinique vital compte tenu de la charge hypertensive liée aux tumeurs sécrétant des catécholamines.
Bien que les chiffres principaux puissent sembler prudents par rapport aux performances de WELIREG dans d'autres cancers (comme le taux de réponse objective de 49 % observé dans le carcinome rénal associé à la maladie de von Hippel-Lindau), les résultats pour les PPGL sont cliniquement significatifs. « Ce n'est pas une maladie où l'on recherche des taux de réduction élevés », a noté un oncologue spécialisé d'un centre universitaire. « Il s'agit de contrôler les symptômes et d'assurer la sécurité – de s'assurer que ces patients ne fassent pas de crise. »
Un entrant coûteux sur un marché à faible incidence
Si la démarche de Merck visant à conquérir ce créneau de l'oncologie orpheline a un mérite scientifique, l'aspect commercial est plus nuancé. Avec une incidence annuelle estimée à seulement 2 000 nouveaux cas de PPGL aux États-Unis, le marché potentiel total est restreint, bien que lucratif. À un prix catalogue d'environ 26 400 $ par mois, le revenu annuel potentiel pourrait dépasser 600 millions de dollars si tous les patients éligibles étaient traités – bien que les analystes prévoient largement une adoption réelle plus faible en raison des contraintes d'infrastructure et de remboursement.
L'année dernière, le belzutifan a généré 509 millions de dollars de ventes mondiales pour toutes ses indications. Les analystes estiment que l'approbation pour les PPGL contribuera à hauteur de 150 à 250 millions de dollars supplémentaires par an, un chiffre qui, bien que modeste dans le portefeuille plus large de Merck, renforce l'idée que l'inhibition du HIF-2α est une plateforme commerciale évolutive.
Le vide concurrentiel – et pourquoi il compte
Jusqu'à présent, les patients atteints de PPGL non résécables ou métastatiques n'avaient que peu d'options au-delà des soins palliatifs. Le traitement radiothérapeutique Azedra, approuvé en 2018, a montré un bénéfice clinique mais a été retiré en 2023 en raison d'une faible adoption et d'obstacles de fabrication. Les traitements hors indication – tels que les inhibiteurs de tyrosine kinase sunitinib ou cabozantinib – restent viables mais manquent d'approbation réglementaire et présentent des profils d'effets secondaires complexes.
La voie orale de WELIREG et sa pharmacocinétique favorable le distinguent. « On parle d'une pilule quotidienne contre une isolation nucléaire ou une thérapie par perfusion », a déclaré un économiste de la santé. « Ce type de commodité compte, surtout dans les maladies où les centres spécialisés sont rares. »
Le compromis de sécurité : Anémie, hypoxie et exigences de surveillance
Le tableau clinique n'est pas sans bémols. Presque tous les participants à l'essai ont présenté une anémie, et 22 % ont eu des événements de Grade 3. L'hypoxie a également été une préoccupation, touchant 13 % des patients, dont 10 % ont présenté des épisodes sévères (Grade 3). Ces deux effets secondaires font l'objet de mises en garde importantes (black-box warnings) et nécessitent une surveillance vigilante des niveaux d'hémoglobine et de la saturation en oxygène.
Ces exigences pourraient mettre à rude épreuve les ressources déjà limitées des cliniques d'oncologie et créer des obstacles logistiques, en particulier dans les cabinets de ville. « Ce n'est pas un médicament simple à utiliser ("plug-and-play") », a averti un spécialiste. « Si vous n'avez pas l'infrastructure pour suivre les analyses sanguines et l'oxymétrie de pouls chaque semaine, cela pourrait devenir problématique. »
Obstacles à l'adoption : Du sous-diagnostic au contrôle des payeurs
Au-delà de la sécurité, l'adoption dans la pratique est confrontée à des obstacles structurels. La rareté des PPGL signifie que le sous-diagnostic est fréquent, de nombreux oncologues ne rencontrant qu'un ou deux cas au cours de leur carrière. L'infrastructure de test génétique reste fragmentaire, et les centres multidisciplinaires ayant une expertise en PPGL sont concentrés dans les établissements universitaires urbains.
Le remboursement sera également un point de friction. Des évaluations de la valeur dans des situations similaires ont montré des ratios coût-efficacité supérieurs à 300 000 $ par année de vie ajustée par la qualité (QALY), bien au-delà des seuils acceptés. Bien que WELIREG soit protégé de la négociation des prix par Medicare selon les règles actuelles pour les médicaments orphelins à usage unique, les assureurs privés sont susceptibles de demander des remises ou des accords basés sur les résultats.
Et maintenant : Données, Europe et options futures
Pour l'avenir, la liste des tâches de Merck comprend le lancement d'essais de confirmation qui vont au-delà des taux de réponse pour inclure les critères d'évaluation de la survie sans progression et de la survie globale. Les données en vie réelle via des registres seront essentielles pour valider le bénéfice pour des populations plus larges. Les demandes d'autorisation réglementaire en Europe et sur d'autres marchés sont en cours, avec une autorisation conditionnelle déjà accordée dans l'UE en février 2025.
Parallèlement, l'affinage des biomarqueurs et les stratégies de combinaison – notamment l'association de WELIREG avec des inhibiteurs de points de contrôle ou des TKIs – pourraient étendre la portée de la thérapie. Merck est également confronté au défi à plus long terme de se préparer à la concurrence des génériques après 2031, bien que la propriété intellectuelle de la formulation et les extensions de brevet puissent offrir une protection.
Implications stratégiques pour Merck : Plus que de simples chiffres
Pour Merck, la troisième approbation de WELIREG par la FDA pourrait ne pas modifier de manière significative le compte de résultat à court terme, mais elle envoie un message important aux investisseurs : l'entreprise peut réussir après Keytruda, non seulement avec des méga-blockbusters, mais aussi avec des lancements disciplinés de médicaments pour maladies rares.
L'acquisition en 2019 de Peloton Therapeutics, qui a intégré le belzutifan dans le giron de Merck pour 1,05 milliard de dollars, apparaît désormais de plus en plus prévoyante. Chaque nouvelle indication prolonge non seulement la courbe de revenus du médicament, mais valide également le potentiel commercial du ciblage du HIF-2α – un mécanisme autrefois de niche qui gagne maintenant du terrain.
Une avancée calculée dans un domaine restreint
L'approbation de WELIREG marque un progrès dans un domaine longtemps défini par l'inertie médicale. Pourtant, ce progrès est conditionnel – non seulement à la réponse moléculaire, mais aussi à la capacité du système de santé à identifier, suivre et financer le traitement pour une population minuscule mais vulnérable. Pour les patients atteints de PPGL, c'est un pas en avant attendu depuis longtemps. Pour Merck, c'est un pari soigneusement calculé sur un modèle petite population, prix élevé qui pourrait éclairer la prochaine ère de la stratégie en oncologie.
En bref : L'entrée de WELIREG dans l'espace PPGL pourrait ne pas générer des revenus de blockbuster, mais elle affine la stratégie de Merck après Keytruda – équilibrer l'expansion axée sur la science pour les maladies rares avec une exécution commerciale pragmatique. Pour l'instant, c'est la seule thérapie systémique orale de sa catégorie – et pour une population de patients négligée, cela seul change la donne.