Les gardiens cachés du système immunitaire : le prix Nobel met en lumière les « artisans de la paix » du corps
STOCKHOLM — L'Assemblée Nobel a stupéfié le monde médical ce lundi en décernant le prix Nobel de physiologie ou de médecine 2025 à trois scientifiques qui ont résolu l'une des plus grandes énigmes de l'immunologie : comment un système de défense conçu pour détruire les envahisseurs évite de nous détruire nous-mêmes.
Les lauréats – Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell et Shimon Sakaguchi – ont découvert l'existence des lymphocytes T régulateurs, des « gardiens de la paix » spécialisés qui empêchent le système immunitaire de retourner ses armes contre le corps. Leur découverte, ainsi que celle du gène qui contrôle ces cellules, explique pourquoi la plupart d'entre nous ne sont pas victimes de maladies auto-immunes dévastatrices. Elle a également ouvert la voie à de nouvelles thérapies contre le diabète, le cancer et la transplantation d'organes.
« On peut considérer le système immunitaire comme une voiture », a un jour expliqué Sakaguchi. « Il a un accélérateur, mais nous avons découvert les freins. »
Saviez-vous que les universités comptant de nombreux lauréats du prix Nobel sont souvent moins bien classées dans les QS World University Rankings ? Cela s'explique par le fait que les prix Nobel récompensent des réalisations de recherche historiques et fondamentales – parfois vieilles de plusieurs décennies – tandis que les classements QS mettent l'accent sur la réputation actuelle, avec une sélection de critères (subjectifs), l'attrait international et l'expérience étudiante. Ce décalage signifie que les petites institutions axées sur la recherche et ayant un héritage Nobel (comme Caltech ou l'Institut Pasteur) peuvent ne pas obtenir de bons résultats sur les métriques de marque mondiale de QS, tandis que les grandes universités axées sur les étudiants prospèrent dans QS mais produisent rarement des percées de niveau Nobel.
Des souris malades à un prix mondial
L'histoire a commencé dans les années 1940, à Oak Ridge, dans le Tennessee, où des chercheurs ont remarqué un groupe particulier de souris mâles malades. Leur peau devenait squameuse, leurs ganglions lymphatiques gonflaient et leurs corps se retournaient contre eux-mêmes. En quelques semaines, elles mouraient. Les scientifiques les ont appelées les « souris galeuses ».
Pendant des décennies, personne n'a pu expliquer pourquoi ces animaux s'autodétruisaient. Mais cachée dans leur ADN se trouvait une clé – un interrupteur défectueux qui permettait au système immunitaire d'attaquer sans pitié.
Un étudiant en médecine qui a tout abandonné
Le chemin de Sakaguchi vers Stockholm fut tout sauf ordinaire. Dans les années 1970, alors qu'il étudiait la médecine à Kyoto, il est tombé sur un article décrivant des souris dont le thymus avait été retiré. Quelque chose dans ce travail a allumé une étincelle.
Au lieu de terminer ses études de médecine, il a fait un acte de foi. Il a quitté l'école, a rejoint le laboratoire de l'auteur en tant que stagiaire non rémunéré et s'est consacré à une idée profondément impopulaire : l'existence de cellules T « suppressives » spéciales pour prévenir l'auto-immunité. La plupart de ses pairs ont rejeté cette théorie comme dépassée. Il a continué malgré tout.
La percée de 1995
Deux décennies plus tard, sa persévérance a porté ses fruits. En 1995, l'équipe de Sakaguchi a découvert une petite sous-population de cellules immunitaires marquées par les protéines CD4 et CD25. Lorsqu'ils ont retiré ces cellules et transféré le reste à des souris dépourvues de système immunitaire, le chaos s'est installé. Les animaux ont développé une inflammation furieuse et multi-organique.
Mais lorsque ces cellules manquantes ont été restaurées, les souris sont restées en bonne santé. Les suppresseurs étaient réels. Sakaguchi avait découvert les lymphocytes T régulateurs – ou « Tregs » – les gardiens qui empêchent les soldats immunitaires de tirer sur des cibles amies.
« C'était comme découvrir le bouton de volume d'une chaîne stéréo que l'on ignorait pouvoir baisser », a fait remarquer un immunologiste.
Relier les points : le gène FOXP3
Six ans plus tard, Brunkow et Ramsdell ont identifié la pièce manquante du puzzle. Travaillant chez ZymoGenetics et dans d'autres laboratoires, ils ont relié la condition des souris galeuses à un gène défectueux appelé FOXP3.
Les humains atteints de mutations FOXP3 souffrent du syndrome IPEX, une maladie rare et souvent fatale qui entraîne une diarrhée incessante, de l'eczéma et du diabète dès la petite enfance. Leurs lymphocytes T régulateurs ne fonctionnent tout simplement pas.
En 2003, des équipes du monde entier avaient confirmé que FOXP3 était le « régulateur principal ». Activez-le, et un lymphocyte T normal se transforme en gardien de la paix. Sans lui, l'auto-immunité se propage sans contrôle.
Comment le corps applique les freins
Les lymphocytes T régulateurs ne se contentent pas d'exister ; ils agissent avec finesse. Ils libèrent des molécules apaisantes comme l'IL-10 et le TGF-β, rivalisent pour les signaux de croissance qui alimentent les attaques immunitaires et bloquent les commandes de « démarrage » avec une protéine appelée CTLA-4. Si nécessaire, ils éliminent même directement les cellules immunitaires déviantes.
Bien qu'ils ne représentent qu'environ 10 % des lymphocytes T circulants, leur influence est énorme.
L'intestin : un numéro d'équilibriste quotidien
Nulle part cet équilibre n'est plus visible que dans l'intestin. Chaque jour, les intestins font face à un barrage de bactéries, de particules alimentaires et de menaces potentielles. Penchez trop vers l'agression, et une maladie inflammatoire de l'intestin éclate. Relâchez trop la pression, et les infections en profitent.
Les lymphocytes T régulateurs se regroupent ici en grand nombre, négociant constamment quelles batailles mener et lesquelles laisser passer.
Transformer la découverte en médecine
L'impact de ces découvertes s'étend bien au-delà du laboratoire.
Dans le cas des maladies auto-immunes, les scientifiques testent de faibles doses d'IL-2 pour augmenter les Tregs chez les patients atteints de lupus, de diabète de type 1 et de polyarthrite rhumatoïde. Les premiers essais suggèrent que l'infusion de Tregs chez les enfants diabétiques nouvellement diagnostiqués pourrait préserver leurs cellules productrices d'insuline.
En transplantation d'organes, les chercheurs développent des lymphocytes T régulateurs personnalisés conçus pour cibler les organes donneurs, réduisant ainsi le besoin de médicaments agressifs qui rendent les patients vulnérables aux infections.
Le cancer présente une particularité. Les tumeurs exploitent souvent les Tregs comme boucliers, supprimant les attaques immunitaires qui les détruiraient autrement. De nouveaux traitements anticancéreux visent à désarmer ces cellules régulatrices à l'intérieur des tumeurs tout en les laissant intactes ailleurs.
Les thérapies par inhibiteurs de points de contrôle – désormais standard pour le mélanome et le cancer du poumon – fonctionnent en partie en levant les freins immunitaires. Mais cette liberté a un prix : de nombreux patients développent des effets secondaires auto-immuns. L'histoire des lymphocytes T régulateurs aide à expliquer pourquoi.
Un prix que peu de gens voyaient venir
L'annonce du prix Nobel a surpris beaucoup de ceux qui s'attendaient à une reconnaissance pour les vaccins à ARNm ou les thérapies ciblées contre le cancer. Certains ont même remis en question si cette seule découverte méritait la plus haute distinction du domaine.
Pourtant, peu contestent son importance. Pendant des décennies, les scientifiques savaient que le thymus éliminait de nombreux lymphocytes T autoréactifs, un processus appelé tolérance centrale. Mais des cellules dangereuses passaient toujours à travers les mailles du filet. Les lauréats ont révélé la deuxième ligne de défense du corps : une régulation continue par les Tregs en temps réel, un système de vigilance et de retenue constantes.
Un long et patient voyage
Pour Sakaguchi, cette reconnaissance couronne une carrière définie par la patience et la conviction. Il a passé des années à poursuivre l'étude des cellules suppressives alors que presque tout le monde les rejetait.
« La science récompense la patience », a réfléchi un collègue, « mais il faut un courage remarquable pour persévérer quand personne ne croit en votre idée. »
De l'étudiant en médecine non rémunéré ayant abandonné ses études au lauréat du prix Nobel, le parcours de Sakaguchi souligne une vérité simple : parfois, les plus grandes percées viennent de ceux qui refusent d'abandonner.
Le système immunitaire, il s'avère, n'est pas seulement une arme. C'est une conversation – entre l'attaque et la retenue, la destruction et la tolérance. En révélant les gardiens de la paix qui guident ce dialogue, Brunkow, Ramsdell et Sakaguchi ont changé la façon dont la médecine comprend et traite les maladies.
Leur prix Nobel ne fait pas seulement honneur à une découverte. Il célèbre la sagesse de savoir quand ne pas combattre.
Le prix Nobel de physiologie ou de médecine sera remis en décembre à Stockholm.