Les dégradeurs de précision de Biohaven transforment le paysage du traitement de la néphropathie à IgA
Dans une avancée majeure pour les patients atteints de maladies rénales débilitantes, Biohaven Ltd. a dévoilé des données prometteuses pour sa nouvelle technologie de dégradation des protéines, qui pourrait modifier fondamentalement les paradigmes de traitement de la néphropathie à IgA, la principale cause de maladie glomérulaire dans le monde.
Lors de sa Journée R&D, tenue mercredi en parallèle du Yale Innovation Summit à New Haven, dans le Connecticut, la société biopharmaceutique en phase clinique a présenté des résultats de Phase 1 convaincants pour le BHV-1400, son dégradeur d'IgA1 déficiente en galactose. Une dose unique de 500 mg administrée par voie sous-cutanée a permis des réductions de Gd-IgA1 allant jusqu'à 81 % chez des volontaires sains, avec une réduction médiane de 66 %.
« Ces réductions se sont produites quelques heures après l'administration, étaient progressives et se sont maintenues pendant des semaines après une administration unique », a déclaré Tova Gardin, Directrice de la Recherche Translationnelle chez Biohaven, lors de la présentation. Ce qui distingue le BHV-1400 de ses concurrents est sa sélectivité remarquable : le traitement a épargné les anticorps sains, y compris IgA, IgG, IgE et IgM, préservant ainsi les défenses immunitaires des patients.
La révolution de précision arrive pour la néphropathie à IgA
La néphropathie à IgA, qui touche généralement les patients dans la vingtaine et la trentaine, représente depuis longtemps un défi thérapeutique. Bien qu'il s'agisse de la maladie glomérulaire la plus courante à l'échelle mondiale, les options de traitement sont restées limitées, de nombreux patients évoluant finalement vers une insuffisance rénale dans les 10 à 15 ans suivant le diagnostic.
Le mécanisme sous-jacent de la maladie implique des anticorps IgA1 anormaux déficients en galactose qui forment des complexes immuns endommageant les filtres rénaux, érodant progressivement la fonction rénale. Jusqu'à récemment, le traitement se concentrait principalement sur la gestion des symptômes plutôt que sur la résolution de la cause profonde.
« La raison pour laquelle je suis enthousiasmé par le BHV-1400 est qu'il cible spécifiquement l'anomalie fondamentale de la néphropathie à IgA tout en laissant le reste du système immunitaire intact », a expliqué le Dr Jonathan Barratt, Professeur Mayer de Médecine Rénale à l'Université de Leicester, cité dans la présentation de Biohaven. « Il a le potentiel d'éliminer le principal facteur de formation des complexes immuns tout en laissant les autres anticorps complètement intacts, ce qui signifie qu'il offre une efficacité avec une sécurité inégalée. »
Cette approche de précision contraste fortement avec les traitements existants. Le marché actuel de la néphropathie à IgA, évalué à environ 760 millions de dollars en 2024, devrait atteindre 3,24 milliards de dollars d'ici 2033, reflétant des besoins non satisfaits importants malgré les approbations récentes.
Avantage concurrentiel grâce au ciblage sélectif
Le paysage concurrentiel de la néphropathie à IgA a rapidement évolué ces dernières années, avec plusieurs thérapies approuvées démontrant leur efficacité. Le Tarpeyo (budésonide à libération ciblée) réduit la protéinurie d'environ 30 à 40 %, tandis que le Filspari atteint des réductions d'environ 46 %. Plus récemment, le Fabhalta, un inhibiteur du complément, a démontré une réduction de 43,8 % de la protéinurie par rapport au placebo.
Cependant, ces approches comportent des limites. Les traitements à base de stéroïdes entraînent des effets secondaires bien connus, les inhibiteurs du complément nécessitent une vaccination contre les infections bactériennes encapsulées, et les thérapies immunosuppressives plus larges peuvent augmenter les risques d'infection en épuisant plusieurs classes d'anticorps.
« Ce n'est pas que la Gd-IgA1 est subtilement différente, elle est la même chez les volontaires sains et chez les patients atteints d'IgAN, mais chez les patients, ils ont simplement une quantité excessive », a noté le Dr Barratt, abordant les préoccupations concernant la transposition des résultats des volontaires sains aux patients. « Et donc, ce que je crois, c'est que puisque vous observez une Gd-IgA1 supprimée chez les sujets sains, vous verrez la même chose chez les patients atteints de néphropathie à IgA. »
Sur la base de ces résultats prometteurs, Biohaven prévoit de lancer des essais pivots pour le BHV-1400 en 2026, poursuivant la voie d'approbation accélérée en utilisant le rapport protéine/créatinine urinaire comme critère d'évaluation de substitution.
BHV-1300 : Dégradation modulable des IgG pour les maladies auto-immunes
La société a également révélé de nouvelles données pour le BHV-1300, son principal dégradeur de protéines extracellulaires (MoDE) ciblant les IgG. Dans des études de Phase 1 à doses multiples, le BHV-1300 administré par voie sous-cutanée a permis des réductions d'IgG allant jusqu'à 87 %, avec des réductions maximales médianes de 83 % observées en 18 jours.
Ce programme cible la maladie de Graves-Basedow, une affection où les auto-anticorps attaquent la glande thyroïde. Le marché mondial de la maladie de Graves-Basedow, évalué à 403,5 millions de dollars en 2024, repose actuellement sur des thérapies non ciblées qui nécessitent souvent un traitement à vie et entraînent des effets secondaires importants.
« L'éventail de réduction des IgG permis par différents niveaux de dose offre une modulabilité et une flexibilité dans le paradigme de dosage, des doses plus élevées étant prévues pour la gestion des affections aiguës, et des doses plus faibles et moins fréquentes pour la gestion des maladies chroniques », a expliqué un expert en immunologie familier avec le programme.
Biohaven entend faire progresser le BHV-1300 vers des essais pivots pour la maladie de Graves-Basedow au second semestre 2025.
Défis financiers malgré les promesses scientifiques
Malgré les avancées scientifiques, Biohaven fait face à des difficultés financières. La société a rapporté une perte nette de 221,7 millions de dollars au T1 2025, après une perte de 846,4 millions de dollars pour l'exercice complet 2024. Avec environ 489 millions de dollars de trésorerie et équivalents de trésorerie à la fin de 2024 et un taux de consommation de trésorerie trimestriel dépassant les 200 millions de dollars, la marge de manœuvre semble limitée sans financement supplémentaire.
Les investisseurs surveillent de près les prochains catalyseurs, en particulier la date PDUFA du T3 2025 pour le troriluzole dans l'ataxie spinocérébelleuse, qui pourrait déclencher des revenus si approuvé. Les analystes de marché maintiennent une perspective généralement positive, avec un objectif de cours moyen de 56,08 dollars, suggérant un potentiel de hausse significatif par rapport au cours actuel de 15,06 dollars.
La voie à suivre : Transformation en bénéfices cliniques
Bien que les données de Phase 1 soient convaincantes, Biohaven fait face à plusieurs défis sur sa voie vers la commercialisation. La société doit démontrer que les réductions de biomarqueurs se traduisent par des résultats cliniques significatifs, naviguer dans les voies réglementaires qui s'appuient sur des critères d'évaluation de substitution, et positionner ses thérapies dans un paysage de plus en plus concurrentiel.
Pour les patients atteints de néphropathie à IgA, qui font souvent face à des années de déclin de la fonction rénale aboutissant à la dialyse ou à la transplantation, la promesse d'une thérapie précise et ciblée qui s'attaque à la cause profonde de leur maladie sans compromettre leur système immunitaire pourrait représenter une avancée significative.
« Nos principaux dégradeurs MoDE et TRAP, BHV-1300 et BHV-1400, tiennent la promesse d'une chimie révolutionnaire, démontrant une sélectivité inégalée et une déplétion profonde des protéines potentiellement responsables de maladies », a déclaré le Dr Gardin. « Nous visons à apporter l'immunologie de précision aux patients avec des traitements sûrs et efficaces qui ciblent le cœur de la biologie de la maladie. »
Alors que Biohaven fait progresser ces programmes vers un stade de développement avancé, la communauté scientifique surveillera de près si ces signaux précoces remarquables tiendront leur promesse de transformer le traitement pour les patients disposant de peu d'options efficaces.